Zeffix Sol Per Os 240ml 5mg/ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Exacerbaties van hepatitis Exacerbaties tijdens de behandeling Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum�ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische decompensatie. Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen, overwogen worden (zie rubriek 5.1). Exacerbaties na stopzetting van de behandeling Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B�therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen (zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie. Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV�DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd. Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende hepatitis na de behandeling ontwikkelt. Mitochondriale disfunctie Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- of nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante klachten en symptomen. Pediatrische patiënten Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1). Hepatitis D of hepatitis C De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden. Immunosuppressieve behandelingen Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HbeAg negatieve (precore mutante) patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden gebruikt. Controle Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden. Serum�ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HbeAg-positieve patiënten moet HbeAg elke 6 maanden bepaald worden. Hiv-co-infectie Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, dient de dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gebruikt. De gebruikelijke dosering van 100 mg lamivudine die gebruikt wordt voor de behandeling van HBV is niet geschikt voor patiënten die hiv oplopen of die geïnfecteerd zijn met zowel HBV als hiv. Als een patiënt met een nog niet vastgestelde of onbehandelde hiv-infectie de dosis lamivudine krijgt voorgeschreven die aanbevolen wordt voor de behandeling van HBV, is het waarschijnlijk dat dit, als gevolg van de subtherapeutische dosis en de ongepaste toepassing van monotherapie voor de behandeling van hiv, tot snel optredende resistentie van hiv en een beperking van de behandelmogelijkheden zal leiden. Voor aanvang van de behandeling met lamivudine voor HBV en periodiek tijdens de behandeling moet aan patiënten advies omtrent hiv en hiv-testen worden aangeboden. Overdracht van hepatitis B Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dienen te worden gevolgd. Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen. Interacties met andere geneesmiddelen Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

• Gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum alanine aminotransferase (ALT) spiegels en histologische tekenen van actieve leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is
• Gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen lamivudine

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Interacties met andere geneesmiddelen Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). ... 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof. Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben. Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Echter, een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft. Een bescheiden verhoging in Cmax (28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2). Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd. Emtricitabine Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4). Cladribine In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Sorbitol Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van 300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC∞) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de Cmax van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine ontvingen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen niet bekend trombocytopenie Voedings- en stofwisselingsstoornissen zeer zelden lactaatacidose Immuunsysteemaandoeningen zelden angio-oedeem Lever- en galaandoeningen zeer vaak verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4) Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4). Huid- en onderhuidaandoeningen vaak rash, pruritus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen vaak verhoging van CPK-waarden vaak spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen* niet bekend rabdomyolyse *In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met lamivudine niet groter dan in de placebogroep Pediatrische patiënten Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd. Andere bijzondere patiëntengroepen Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstof(fen).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename van vroege embryonale sterfte zien bij konijnen, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta aangetoond. Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch noodzakelijk is. Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling. Borstvoeding De serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor hiv behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4 % van de serumconcentraties bij de moeder); deze gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV�overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het kind te reduceren. Vruchtbaarheid Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Mitochondriale disfunctie Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Volwassenen

• Aanbevolen dosering: 100 mg (20 ml) 1x daags.

Toedieningswijze

• Met of zonder voedsel